发布时间： 2022-09-26 10:22:21 撰文 | 杨恩璐 陶挺 责编 | 周叶斌
神经母细胞瘤起源于异常分化的交感神经系统神经嵴原始细胞，是最常见的儿童颅外实体肿瘤铁骨王的说明书，也是目前导致儿童死亡人数最多的恶性实体肿瘤。尽管临床上神经母细胞瘤的治疗手段逐渐多样化，但高危病例的存活率仍然很低。
由于神经母细胞瘤具有突变负荷低而体细胞DNA拷贝数变异高的特点，因此不利于基于突变靶标的药物研发，目前突变靶标的药物研发主要局限在ALK基因。近期越来越多的研究发现，对DNA拷贝数局部获得和扩增的分析可以帮助找到与神经母细胞瘤发生发展有关的候选基因，这对发现更多潜在的药物靶点及指导联合用药都具有重要意义。
作者首先通过对556例原发性高危神经母细胞瘤样本进行DNA拷贝数分析，发现位于染色体2p25.1的RRM2是一个值得关注的分子。由于已有研究表明RRM2在核苷酸代谢、控制DNA复制压力等方面至关重要，并且与多种癌症的诱发有关，因此作者进一步探索了RRM2在神经母细胞瘤发生发展中的作用。
通过在细胞系中敲低RRM2，作者证实RRM2表达水平下降会导致细胞复制压力升高，DNA损伤加剧。而以斑马鱼为模式生物进行的体内实验显示，在MYCN驱动的神铁骨王冷敷药膏好评评语怎么写经母细胞瘤斑马鱼品系中，RRM2过表达会导致肿瘤外显率从16%上升至84%，并加速了斑马鱼体内神经母细胞瘤的形成。
Kaplan-Meier曲线和荧光显微镜图像显示dβh-MYCN; RRM2斑马鱼肿瘤外显率增加，肿瘤形成提前
作者利用免疫印迹对转基因斑马鱼蛋白样本进行分析发现dβh-MYCN; RRM2品系中两种DNA损伤标志物S345pCHK1和yH2AX的表达均下降，这表明RRM2过表达可能会导致复制压力抗性加强。作者接着提取转基因斑马鱼的肿瘤样本做转录组测序（RNA-seq），基因集富集分析（GSEA）结果表明dβh-MYCN; RRM2品系中ATR-CHK1信号通路活性也增强。
根据以上结果，作者对联合用药进行了初步探索，经过一系列实验发现，RRM2抑制剂3AP和CHK1抑制剂普雷西替尼（prexasertib）的联合用药有望成为高危神经母细胞瘤的新型治疗手段，并发现这种联合用药的效铁骨王有什么功效果是通过诱导转录调节因子和肿瘤抑制因子HEXIM1的表达产生的。最后作者通过人源肿瘤组织的异种移植模型验证了3AP和prexasertib联合用药对于减小肿瘤体积，提高存活率有显著作用。
3AP（2.5mg/kg）+prexasertib（10mg/kg）联合用药，肿瘤体积减小，存活率提高
综上所述，本研究揭示了RRM2可促进MYCN驱动的神经母细胞瘤的形成，并指出RRM2抑制剂与CHK1抑制剂的联合用药有望成为治疗高危神经母细胞瘤的新型治疗方法。这对于高危神经母细胞瘤的新药研发与联合用药具有重要的指导意义。
撰文
责编
制作
排版 | Sheila 校对 | uu
